托伐普坦治疗肾病，再添新证！
最新报道称，托伐普坦已获美国FDA批准用于减缓急进性ADPKD成年患者肾功能减退。
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ADPKD概述
常染色体显性多囊肾（ADPKD）是临床上常见的慢性、进展性、遗传性肾脏疾病，临床特点为肾囊肿进行性扩大，并发症包括急慢性疼痛，高血压，肾衰竭（需透析或肾移植）。
在全球，ADPKD患者约有1250万，是导致终末期肾病（ESRD）的第四大常见病因。因肾功能进行性减退，约半数ADPKD患者于60岁前进入终末期肾病（ESRD），70%的患者在70岁时需肾脏替代治疗（RRT）。而ADPKD的治疗主要是支持治疗，如控制血压、缓解疼痛、治疗泌尿系感染和肾结石等，一直没有特异性治疗方法。
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新证一览
2015年，2型加压素受体拮抗剂托伐普坦获得欧洲药品管理局批准用于减缓肾囊肿和肾功能不全进展，为ADPKD特异性治疗带来了希望。近日，继欧洲药品管理局批准后，托伐普坦再次获得美国FDA批准，成为首个获FDA批准用于减缓急进性ADPKD成年患者肾功能减退的药物。获批的依据主要是基于TEMPO 3:4研究（Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes）和REPRISE研究（Replicating Evidence of Preserved Renal Function: an Investigation of Tolvaptan Safety and Efficacy in ADPKD）结果。
REPRISE研究共纳入1370例晚期ADPKD患者，随访1年后发现，相较于安慰剂组，托伐普坦可延缓估计肾小球滤过率（eGFR）下降速度。托伐普坦组eGFR自基线到治疗后变化为-2.3 mL/min/1.73m2/年，安慰剂组为-3.6 mL/min/1.73m2/年（P < 0.0001）。
TEMPO 3：4研究共纳入1445例快速进展性早期ADPKD患者。随访 3年后发现，托伐普坦组总肾脏体积（主要终点）增长率显著低于安慰剂组（2.8%/年 vs 5.5%/年；P < 0.001）。此外，托伐普坦组临床进展时间（定义为肾功能恶化，肾脏疼痛，高血压和蛋白尿）和肾功能下降速度亦优于安慰剂组。
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小结
托伐普坦的获批对于快速进展性ADPKD成年患者来说是一大喜讯——可减缓肾功能下降，缓解终末期肾病进展。但研究显示，托伐普坦组因不良事件停药的发生率高于安慰剂组（23% vs 14%）；且可能会引起严重的，甚至致命性肝损伤。因此，开始托伐普坦治疗之前，治疗后第2周和第4周需检测丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶和胆红素水平，随后每月检测1次，持续18个月，后期可3个月检测1次。
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知识链接
1. 托伐普坦治疗ADPKD的禁忌证
➤ 对活性物质或其他辅助药物过敏
➤ 肝酶升高/肝损伤
➤ 孕妇
➤ 母乳喂养
➤ 低钠血症
➤ 口渴感知、反应障碍
➤ 血容量不足
2. 托伐普坦用药注意事项
➤ 特异质肝毒性：托伐普坦可增加胆红素（BT）浓度从而升高血清丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸氨基转氨酶（ALT和AST）。虽然及时停药可逆转该情况，仍可对肝脏造成严重损害。托伐普坦停药指征为：1）ALT或AST > 8倍ULN；2）ALT或AST > 5倍ULN，持续 > 2周；3）ALT或AST > 3倍ULN且BT > 2倍ULN；4）ALT或AST > 3倍ULN，出现肝损伤症状。
➤ 补水：托伐普坦具有利尿作用，可导致脱水，如口渴、多尿、夜尿和尿频。因此，服用托伐普坦患者应及时补充水分，避免脱水。
➤ 脱水：液体摄入不足、失水过多的患者（如呕吐或腹泻）需给予相应治疗。应停止服药或减少服用剂量，增加液体摄入量。
➤ 阻塞性排尿困难：保证正常排尿。部分阻塞性排尿困难患者，如前列腺肥大或排尿障碍，急性尿潴留风险增加。
➤ 水电解质紊乱：托伐普坦可导致脱水、增加血钠浓度。因此，服用托伐普坦前后应监测血肌酐和电解质浓度。
➤ 过敏：托伐普坦很少出现过敏反应。一旦出现过敏反应应立即停药并给予适当治疗。
➤ 糖尿病：托伐普坦可能会导致高血糖。因此，糖尿病患者慎用。
➤ 尿酸增加：托伐普坦可减少尿酸经肾脏排出。研究报道，接受托伐普坦治疗的患者痛风发生率（2.9%）高于接受安慰剂患者（1.4%）。
医脉通编译自：FDA OKs Tolvaptan for Rapidly Progressing Rare Kidney Disease. Medscape. April 26, 2018